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【Science Advances】持久而低毒性的抗菌肽可抵抗“超級細菌”肺部感染
新聞來源:【管理員】    發布時間:2020-05-22   瀏覽次數:666

本文轉自 轉化醫學網

導言:近年來,由于廣譜抗生素、抗菌藥物的大量使用或濫用,使得各種耐藥性細菌或真菌大量涌現??咕氖且活惥哂锌咕钚缘亩嚯念愋》肿?,因其殺菌快速且很難導致微生物耐藥受到全世界的關注,可用于新型抗菌候選藥物分子的研發??咕啬退幮员幻绹膊】刂婆c預防中心列為當今時代最大的公共衛生挑戰之一。在美國,每15分鐘就有人因抗生素耐藥性感染而死亡。當細菌迅速發展出對抗生素的抗性,使其成為“超級細菌”時,就會發生這種情況。

近日,通過偶然發現,匹茲堡大學公共衛生研究生院的研究人員大大降低了潛在抗生素對最可怕的耐藥細菌的毒性,同時還提高了其抵抗感染的穩定性。通過氣管對付肺部感染,這種新的抗生素在對抗實驗室細胞培養物和小鼠中的耐藥細菌方面,比其實驗的前身和傳統抗生素療法更有效。根據在《科學進展》上發表的發現,這種抗菌肽對抗“超級細菌”的感染時,并沒有明顯的毒副作用。


研究人員對這一發現感到很驚喜,起初他們持懷疑態度并重復了實驗,但在實驗室中,該抗菌肽對紅細胞的毒性要低20倍。小鼠中也出現了類似的結果。

研究人員開發的實驗藥物是由工程化陽離子抗菌肽,eCAP構建而成的。eCAP是更有效的天然合成的抗菌肽版本,形成了抵抗人類感染的第一道防線。eCAPs通過“刺入”細菌發揮作用,從而消滅它們。
WLBU2是一種工程化的陽離子兩親性肽,旨在最大限度地提高抗菌活性,同時降低哺乳動物細胞毒性。該小組正在用名為WLBU2的eCAP進行研究,該CAP目前已正進入臨床試驗,以預防與膝關節和髖關節置換術相關的感染。他們正在尋找使WLBU2更加穩定的方法,以便它能保持足夠長的時間,以抵抗肺部持續的感染。

當肺部自然防御細菌等外來入侵者時,它們會分泌粘液和蛋白質,它們也可以識別并降解WLBU2。為了解決這個問題,研究人員構建了一個WLBU2的近鏡圖像,他們將其稱為“ D8”,因為這是分子翻轉的數量。研究人員認為肺部防御應該不太可能識別它。它發揮作用時,濃度比WLBU2低四倍,D8消除了實驗室血液中的銅綠假單胞菌,這種超級細菌困擾著術后的病人。

這并不奇怪。但是,當增加藥物的穩定性時,由于長時間接觸藥物的活性形式,通常會轉化為更高的毒性。因此,研究小組將人的紅細胞和白細胞接觸將近25倍濃度的D8抗生素,這可用于治療,以查看其是否會對細胞產生負面影響。令人驚訝的是,他們發現D8的毒性比普通WLBU2低得多,破壞了不到1%的紅細胞和不到15%的白細胞。

在培養皿中是一回事,但更重要的是要證明它在活的哺乳動物中增加的安全性。

因此,研究小組開始對小鼠進行試驗。高于35微克的WLBU2可以殺死一些小鼠,但D8的濃度是實驗劑量的四倍,這是實驗劑量的100倍以上,沒有致死率。

降低毒性的明顯性,以及新藥的強穩定性和對超級細菌的活性,充分證明了該化合物將非常適合臨床應用,用于治療呼吸道感染。在將其用于治療人之前,需要進行更多的實驗。

該團隊正在探索其在囊性纖維化患者中的潛在用途,這些患者因耐藥性肺部感染而大大縮短了壽命。在COVID-19患者中,肺炎可能會導致二次感染,甚至可能致命,他們還希望將它用于呼吸機相關性肺炎。





參考:

https://medicalxpress.com/news/2020-05-long-lasting-toxicity-antimicrobial-peptide-superbug.html

"Enhanced therapeutic index of an antimicrobial peptide in mice by increasing safety and activity against multidrug-resistant bacteria" Science Advances (2020). DOI: 10.1126/sciadv.aay6817 , advances.sciencemag.org/content/6/18/eaay6817

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